Γιατί τα αυτοάνοσα νοσήματα «χτυπούν» κυρίως τις γυναίκες

Σύνοψη

• Ερευνητές του Ινστιτούτου Garvan ανέλυσαν 1,25 εκατομμύρια κύτταρα αίματος από 1.000 συμμετέχοντες, κάνοντας χρήση τεχνολογίας αλληλούχισης RNA σε επίπεδο μονοκυττάρου (scRNA-seq).
• Αποκαλύφθηκαν περισσότεροι από 1.000 γενετικοί «διακόπτες» που ρυθμίζουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος με εντελώς διαφορετικό τρόπο ανάλογα με το βιολογικό φύλο.
• Στις γυναίκες παρατηρείται αυξημένη δραστηριότητα και συγκέντρωση Β και Τ λεμφοκυττάρων, κάτι που παρέχει ισχυρότερη άμυνα έναντι ιογενών λοιμώξεων, αλλά με τεράστιο βιολογικό κόστος: την αύξηση της προδιάθεσης για αυτοάνοσα νοσήματα.
• Στους άνδρες κυριαρχούν τα μονοκύτταρα, τα οποία σχετίζονται περισσότερο με διεργασίες επιδιόρθωσης και συντήρησης των ιστών, διατηρώντας το ανοσοποιητικό σύστημα λιγότερο «επιθετικό».
• Εντοπίστηκαν συγκεκριμένα γονίδια, όπως τα FCGR3A και ITGB2, που υπερεκφράζονται στον γυναικείο πληθυσμό και συνδέονται άμεσα με τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και τη σκλήρυνση κατά πλάκας.

Η ιατρική κοινότητα γνωρίζει εδώ και δεκαετίες ένα αδιαμφισβήτητο στατιστικό δεδομένο: περίπου το 80% των ασθενών που πάσχουν από αυτοάνοσα νοσήματα παγκοσμίως είναι γυναίκες. Παθήσεις όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η σκλήρυνση κατά πλάκας – νοσήματα που απασχολούν εκατοντάδες χιλιάδες ασθενείς και στην Ελλάδα – εμφανίζουν δυσανάλογα υψηλή συχνότητα στον γυναικείο πληθυσμό. 

Μέχρι σήμερα, οι εξηγήσεις εστιάζονταν κυρίως στις ορμονικές διακυμάνσεις, ωστόσο μια νέα, εξαιρετικά μεγάλης κλίμακας ανάλυση, δημοσιευμένη στο έγκριτο περιοδικό American Journal of Human Genetics, έρχεται να δώσει την οριστική, κυτταρική απάντηση.

Τα γυναικεία ανοσοκύτταρα (ειδικά τα Β και Τ λεμφοκύτταρα) είναι γενετικά προγραμματισμένα να βρίσκονται σε υψηλότερη κατάσταση συναγερμού. Οι ερευνητές του Ινστιτούτου Garvan εντόπισαν πάνω από 1.000 διαφοροποιημένους γενετικούς διακόπτες που καθιστούν το ανοσοποιητικό των γυναικών υπερ-αντιδραστικό. Αυτό προσφέρει κορυφαία άμυνα στους ιούς, αλλά αυξάνει δραματικά τον κίνδυνο τα κύτταρα να επιτεθούν εσφαλμένα στους υγιείς ιστούς του ίδιου του σώματος.

Η έρευνα, η οποία διεξήχθη από ομάδα του Ινστιτούτου Ιατρικών Ερευνών Garvan στην Αυστραλία, διαφοροποιείται από κάθε προηγούμενη προσπάθεια χάρη στον τεράστιο όγκο δεδομένων και την ανάλυση υψηλής ανάλυσης. Οι επιστήμονες εφάρμοσαν αλληλούχηση RNA μεμονωμένων κυττάρων (single-cell RNA sequencing) σε περισσότερα από 1,25 εκατομμύρια κύτταρα αίματος, τα οποία προήλθαν από σχεδόν 1.000 υγιείς δότες.

Η παραδοσιακή ανάλυση γονιδιακής έκφρασης (bulk RNA sequencing) έδινε μια «θολή» εικόνα, καθώς μετρούσε τον μέσο όρο δραστηριότητας από ένα μείγμα διαφορετικών κυττάρων. Αντιθέτως, η τεχνολογία ανάλυσης μεμονωμένων κυττάρων επέτρεψε στους βιοπληροφορικούς να εξετάσουν τη συμπεριφορά κάθε μεμονωμένου κυττάρου ξεχωριστά, διαχωρίζοντας τον ακριβή ρόλο των διαφόρων υποπληθυσμών του ανοσοποιητικού, όπως είναι τα μακροφάγα, τα λεμφοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, η βασική διαφορά έγκειται στην ίδια την αρχιτεκτονική της άμυνας. Ο γυναικείος οργανισμός διαθέτει αυξημένα επίπεδα προσαρμοστικών κυττάρων – συγκεκριμένα Β και Τ λεμφοκυττάρων. Το γενετικό προφίλ αυτών των κυττάρων καταδεικνύει μια ισχυρή προδιάθεση (priming) για άμεση και επιθετική αντίδραση σε κάθε εξωτερικό εισβολέα.

Αυτή η εξαιρετικά αντιδραστική ανοσολογική συμπεριφορά προσφέρει στις γυναίκες ένα σαφές εξελικτικό πλεονέκτημα απέναντι στις ιογενείς λοιμώξεις. Όμως, το βιολογικό τίμημα αυτής της υπεροχής είναι βαρύ. Όπως εξηγεί η ερευνητική ομάδα, οι φλεγμονώδεις οδοί λειτουργούν πιο έντονα στις γυναίκες. Το ανοσοποιητικό σύστημα είναι τόσο “ετοιμοπόλεμο”, που το όριο για να αναγνωρίσει λανθασμένα τους υγιείς ιστούς ως απειλή είναι αισθητά χαμηλότερο.

Στον αντίποδα, το ανδρικό ανοσοποιητικό σύστημα στηρίζεται περισσότερο στα μονοκύτταρα. Πρόκειται για κύτταρα του έμφυτου ανοσοποιητικού που εξειδικεύονται στον καθαρισμό των κυτταρικών υπολειμμάτων και στην επιδιόρθωση των ιστών. Η μειωμένη φλεγμονώδης αντίδραση των ανδρών μεταφράζεται σε μικρότερο κίνδυνο αυτοανοσίας, αλλά τους καθιστά πιο ευάλωτους σε σοβαρές λοιμώξεις.

Για να επιβεβαιώσουν τη σύνδεση με τα αυτοάνοσα νοσήματα, οι επιστήμονες ταυτοποίησαν συγκεκριμένα γονίδια που παρουσιάζουν αυξημένη δραστηριότητα στα θηλυκά κύτταρα. Ανάμεσά τους ξεχωρίζουν τα FCGR3A και ITGB2, τα οποία έχουν ήδη συνδεθεί από προγενέστερες μελέτες με τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Το εντυπωσιακό στοιχείο είναι πως αυτές οι γενετικές διαφορές δεν εντοπίζονται αποκλειστικά στα φυλετικά χρωμοσώματα X και Y, αλλά εκτείνονται και στα αυτοσωμικά χρωμοσώματα, τα οποία διαθέτουν και τα δύο φύλα.

Η σημασία αυτών των ευρημάτων για το τοπικό πλαίσιο είναι κομβική. Στην Ελλάδα, υπολογίζεται ότι οι πάσχοντες από ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλες αυτοάνοσες παθήσεις ξεπερνούν τις 100.000, επιβαρύνοντας τόσο τους ίδιους τους ασθενείς όσο και το Εθνικό Σύστημα Υγείας με συνεχείς ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Η τρέχουσα κλινική πρακτική συχνά εφαρμόζει την ίδια δοσολογία και το ίδιο θεραπευτικό πρωτόκολλο, ανεξαρτήτως φύλου. Η απόδειξη ότι το ανοσοποιητικό λειτουργεί σε διαφορετικές συχνότητες, επιβάλλει τη στροφή προς την ιατρική ακριβείας.

Τα δεδομένα που αντλήθηκαν από τα 1,25 εκατομμύρια κύτταρα προσφέρουν έναν νέο “χάρτη” στόχευσης για τις φαρμακευτικές εταιρείες. Εάν κατανοήσουμε ποιους συγκεκριμένους γενετικούς διακόπτες πρέπει να «κατεβάσουμε» στον γυναικείο οργανισμό, μπορούμε να κατασκευάσουμε στοχευμένα φάρμακα που θα καταστέλλουν την αυτοάνοση επίθεση, χωρίς να αποδυναμώνουν συνολικά την άμυνα της ασθενούς έναντι των απλών ιώσεων.

*Μπορείτε πλέον να προσθέσετε το Techgear.gr ως Προτιμώμενη Πηγή ενημέρωσης για τις αναζητήσεις σας στο Google Search!