Επιστήμονες βρήκαν τον τρόπο να αναστρέψουν τη μυϊκή φθορά

Σύνοψη

• Ερευνητές του Πανεπιστημίου Kyushu ταυτοποίησαν το τρισουλφίδιο του λιποϊκού οξέος (LASSS) ως την ένωση που προστατεύει και ενισχύει τον μηχανισμό επιδιόρθωσης των μυών.
• Το LASSS αλληλεπιδρά με τον αυξητικό παράγοντα ηπατοκυττάρων (HGF), μετατρέποντάς τον σε “Super HGF” και διπλασιάζοντας την ικανότητα σύνδεσής του με τα βλαστοκύτταρα.
• Η συγκεκριμένη ένωση αποτρέπει τη «νίτρωση», τη χημική αλλοίωση που αχρηστεύει τις πρωτεΐνες επισκευής όσο μεγαλώνουμε.
• Μετά τις επιτυχημένες εργαστηριακές δοκιμές σε ποντίκια, οι επιστήμονες στοχεύουν στην ανάπτυξη θεραπειών για την πρόληψη της μυϊκής ατροφίας σε ανθρώπους και κατοικίδια.

Η χημική ένωση τρισουλφιδίου του λιποϊκού οξέος (LASSS) συνδέεται με τον αυξητικό παράγοντα ηπατοκυττάρων (HGF) και αποτρέπει τη νίτρωση του. Αυτή η αλληλεπίδραση δημιουργεί μια ενισχυμένη μορφή της πρωτεΐνης, γνωστή ως “Super HGF“, αυξάνοντας τη συγγένεια σύνδεσης με τους κυτταρικούς υποδοχείς c-met κατά 200% και επιταχύνοντας ριζικά τη μυϊκή αποκατάσταση.

Η γήρανση του ανθρώπινου οργανισμού είναι μια σύνθετη βιολογική διαδικασία, η οποία αποτυπώνεται έντονα στη σταδιακή φθορά του σκελετικού μυϊκού ιστού. Το μυϊκό σύστημα αποτελεί έναν από τους πρώτους ιστούς που υποβαθμίζονται με την πάροδο του χρόνου. Το τελικό αποτέλεσμα αυτής της βιολογικής παρακμής περιλαμβάνει τη μείωση της σωματικής δύναμης, τη συσσώρευση λιπώδους ιστού στο εσωτερικό των μυών, τη δημιουργία ουλών, καθώς και την προοδευτική απώλεια των μυϊκών ινών ταχείας συστολής. Οι συγκεκριμένες ίνες είναι απολύτως απαραίτητες για τις γρήγορες και ισχυρές κινήσεις του σώματος.

Η σύγχρονη επιστημονική έρευνα γύρω από τη σαρκοπενία (την ηλικιακή απώλεια μυϊκής μάζας) επικεντρώνεται στην εξεύρεση χημικών καταλυτών που θα μπορούσαν να διατηρήσουν τις βιολογικές λειτουργίες επισκευής στο μέγιστο δυνατό επίπεδο. 

Στο πλαίσιο αυτό, η ερευνητική ομάδα της Γεωπονικής Σχολής του Πανεπιστημίου Kyushu στην Ιαπωνία, προχώρησε στη δημοσίευση μιας έρευνας ορόσημο στο επιστημονικό περιοδικό Scientific Reports, προσδιορίζοντας τον καταλυτικό ρόλο των ενώσεων με βάση το θείο στην αναγέννηση των ιστών.

Η βιολογία της μυϊκής επισκευής και ο παράγοντας HGF

Για να γίνει κατανοητή η σπουδαιότητα της ανακάλυψης, απαιτείται η ανάλυση του φυσικού μηχανισμού επισκευής των μυών. Ο πυρήνας αυτού του συστήματος είναι ο αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων (Hepatocyte Growth Factor – HGF), ο οποίος λειτουργεί ως το κύριο «σήμα αφύπνισης» για τους σκελετικούς μύες. Υπό φυσιολογικές συνθήκες υγείας, η συγκεκριμένη πρωτεΐνη βρίσκεται σε αδρανή κατάσταση μέσα στο υποστηρικτικό δίκτυο που περιβάλλει τις μυϊκές ίνες (εξωκυττάρια μήτρα).

Όταν ο μυϊκός ιστός υποστεί κάποιον τραυματισμό ή διεγερθεί έντονα μέσω μηχανικής καταπόνησης (π.χ. προπόνηση με αντιστάσεις), ο παράγοντας HGF απελευθερώνεται και αμέσως μετά, συνδέεται με τους υποδοχείς c-met, οι οποίοι βρίσκονται στην επιφάνεια των δορυφορικών κυττάρων. Τα κύτταρα αυτά αποτελούν τα ενδημικά βλαστοκύτταρα των σκελετικών μυών. Η επιτυχής σύνδεση του HGF με τον υποδοχέα ανασύρει τα δορυφορικά κύτταρα από την κατάσταση ηρεμίας, επιτρέποντάς τους να πολλαπλασιαστούν, να διαφοροποιηθούν και, τελικά, να συμβάλουν στη δομική αποκατάσταση των κατεστραμμένων μυϊκών ινών.

Τα βασικά χαρακτηριστικά της δυσλειτουργίας λόγω γήρανσης

• Χημική νίτρωση: Καθώς ο οργανισμός γερνά, ο παράγοντας HGF υφίσταται μια επιβλαβή χημική αλλαγή (προσθήκη νιτρικής ομάδας).
• Σημεία αλλοίωσης: Η νίτρωση συμβαίνει σε δύο κρίσιμα σημεία της πρωτεΐνης, στα αμινοξέα Y198 και Y250.
• Αποτυχία σύνδεσης: Αυτά τα δύο σημεία είναι ακριβώς οι περιοχές που χρησιμοποιεί ο HGF για να συνδεθεί με τον υποδοχέα c-met.
• Το αποτέλεσμα: Ο νιτρωμένος HGF χάνει την ικανότητα εφαρμογής του στον υποδοχέα, σταματώντας την ενεργοποίηση των βλαστοκυττάρων.

Σύμφωνα με τον καθηγητή Tatsumi, η πρωτεΐνη δεν απουσιάζει από τον οργανισμό των ηλικιωμένων, αλλά καθίσταται βιολογικά ανενεργή εξαιτίας αυτής της δομικής αλλοίωσης μετά την παραγωγή της.

Τρισουλφίδια: Οι αντιοξειδωτικές ενώσεις που αλλάζουν τα δεδομένα

Η ερευνητική ομάδα, αναζητώντας λύσεις στο πρόβλημα της νίτρωσης, επικέντρωσε την προσοχή της σε δύο συγκεκριμένες ενώσεις με βάση το θείο, γνωστές για τις ισχυρές αντιοξειδωτικές τους ιδιότητες, το τρισουλφίδιο της γλουταθειόνης (GSSSG) και το τρισουλφίδιο του λιποϊκού οξέος (LASSS). Και οι δύο ενώσεις ανήκουν στην κατηγορία των μορίων που διαθέτουν τρία διαδοχικά συνδεδεμένα άτομα θείου, ένα χαρακτηριστικό που τους προσδίδει ιδιαίτερες οξειδοαναγωγικές ιδιότητες και τα καθιστά κορυφαίους υποψήφιους για την ανάπτυξη νέων φαρμακευτικών σκευασμάτων.

Κατά τις αρχικές πειραματικές διαδικασίες, αμφότερες οι ενώσεις αποδείχθηκαν ικανές να καταστείλουν τη νίτρωση του HGF στα σημεία Y198 και Y250. Παρόλα αυτά, η απλή καταστολή της νίτρωσης δεν ήταν αρκετή για να αποκαταστήσει πλήρως την ικανότητα της πρωτεΐνης να δεσμεύεται στον υποδοχέα c-met.

Η πραγματική ανατροπή σημειώθηκε όταν οι ερευνητές αύξησαν τη μοριακή αναλογία HGF προς τρισουλφίδιο, μεταβάλλοντάς την από 1:4000 σε 1:8000.

Σε αυτές τις υψηλότερες συγκεντρώσεις, το HGF που αλληλεπιδρούσε με την ένωση LASSS (και αποκλειστικά με αυτή, καθώς το GSSSG δεν παρουσίασε αντίστοιχη συμπεριφορά) βελτίωσε θεαματικά τις επιδόσεις του. Η συγγένεια σύνδεσης της πρωτεΐνης με τον υποδοχέα c-met αυξήθηκε κατά περισσότερο από 200% σε σύγκριση με το HGF που δεν είχε δεχθεί καμία θεραπευτική παρέμβαση. Επιπρόσθετα, η πρωτεΐνη ανέπτυξε ισχυρή δομική ανθεκτικότητα έναντι της δυσλειτουργίας που προκαλεί η νίτρωση, εξασφαλίζοντας σταθερότητα κυρίως στο σημείο Y198.

Η γέννηση του “Super HGF”

Αυτή η αυξημένη αποδοτικότητα υποδηλώνει ότι το LASSS δεν περιορίζεται απλώς στην εξουδετέρωση των αντιδραστικών μορίων που προκαλούν οξειδωτικό στρες. Τα ευρήματα δείχνουν ότι η ένωση αλληλεπιδρά άμεσα με τον αυξητικό παράγοντα, επάγοντας μια λεπτή, αλλά εξαιρετικά καθοριστική δομική αλλαγή. Το τελικό βιολογικό προϊόν αυτής της διαδικασίας ονομάστηκε από την ερευνητική ομάδα “Super HGF“.

Πρόκειται για μια βελτιστοποιημένη εκδοχή της φυσικής πρωτεΐνης, ικανή να μεταδίδει πολύ ισχυρότερα το σήμα της κυτταρικής αναγέννησης, αγνοώντας πλήρως τη χημική φθορά (σκουριά) που της επιβάλλει το βιολογικό γήρας. Οι δισουλφιδικοί δεσμοί του μορίου φαίνεται πως αναδομούνται μέσω της καταλυτικής δράσης του LASSS, επαναπρογραμματίζοντας στην ουσία την πρωτεϊνική συμπεριφορά σε κυτταρικό επίπεδο.

Η επιβεβαίωση στο εργαστήριο (in vivo μελέτες)

Για να ελέγξουν την πρακτική εφαρμογή αυτής της βιοχημικής ανακάλυψης σε ζωντανούς ιστούς, οι ερευνητές προχώρησαν σε εξειδικευμένες δοκιμές χρησιμοποιώντας ποντίκια ως πειραματικά μοντέλα. Η διαδικασία αφορούσε την πρόκληση μυϊκής ατροφίας μέσω της μεθόδου της ανάρτησης (tail suspension), η οποία προσομοιώνει τις συνθήκες παρατεταμένης ακινησίας και μειωμένης βαρύτητας, όπως αυτές που βιώνουν οι ασθενείς που παραμένουν κλινήρεις για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Τα αποτελέσματα ήταν κατηγορηματικά:

1. Τα πειραματόζωα που έλαβαν προληπτική θεραπεία με την ένωση LASSS παρουσίασαν δραστικά μειωμένα επίπεδα νίτρωσης της πρωτεΐνης HGF στους ιστούς τους, σε σύγκριση με τα ποντίκια που δεν έλαβαν θεραπεία.
2. Η ένωση GSSSG, επιβεβαιώνοντας τα ευρήματα in vitro, απέτυχε να προσφέρει την παραμικρή μετρήσιμη προστατευτική δράση στον ζωντανό ιστό.
3. Η αλληλεπίδραση της ένωσης LASSS εντός του ζωικού οργανισμού διατήρησε τον μηχανισμό επιδιόρθωσης πλήρως λειτουργικό, αποδεικνύοντας ότι το φαινόμενο του “Super HGF” δεν αποτελεί απλώς ένα εργαστηριακό τεχνούργημα μέσα σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα.

Η εφαρμογή στη σύγχρονη ιατρική

Αν και απαιτούνται εκτεταμένες κλινικές δοκιμές σε μεγαλύτερα ζώα και, φυσικά, σε ανθρώπους για να διασφαλιστεί το προφίλ ασφαλείας της ουσίας, τα δεδομένα θέτουν ισχυρά θεμέλια για την αντιμετώπιση του μεγαλύτερου ίσως προβλήματος της τρίτης ηλικίας: την απώλεια της κινητικής ανεξαρτησίας.

Η δυνατότητα προστασίας του μηχανισμού μυϊκής αναγέννησης έχει άμεση εφαρμογή σε ασθενείς που αναρρώνουν από σοβαρά χειρουργεία, σε άτομα που υπόκεινται σε μακροχρόνια παραμονή στο κρεβάτι, και φυσικά, σε ηλικιωμένους που χάνουν ραγδαία την ικανότητα εκτέλεσης καθημερινών εργασιών. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι η συγκεκριμένη θεραπευτική προσέγγιση αναμένεται να είναι απόλυτα συμβατή και με τον κτηνιατρικό κλάδο, δίνοντας λύσεις στα προβλήματα μυϊκής ατροφίας που αντιμετωπίζουν οι σκύλοι και οι γάτες μεγαλύτερης ηλικίας, βελτιώνοντας το προσδόκιμο και την ποιότητα ζωής τους.

Η μετατροπή των φυσικών πρωτεϊνών σε βελτιωμένες, “Super” εκδοχές μέσω στοχευμένης χημικής αλληλεπίδρασης αλλάζει ριζικά το δόγμα της φαρμακολογίας, το οποίο παραδοσιακά βασιζόταν στη χορήγηση εξωγενών ουσιών ή συνθετικών ορμονών.