Η AI στην υπηρεσία ανάπτυξης τεχνητών ενζύμων

Τα ένζυμα είναι ζωτικής σημασίας για τη ζωή. Είναι οι μικροί καταλύτες της φύσης. Στο έντερο, μας βοηθούν στην πέψη της τροφής. Μπορούν να ενισχύσουν τα αρώματα ή να καθαρίσουν τα ρούχα με λιγότερη ενέργεια. Τα ένζυμα φτιάχνουν επίσης ισχυρά φάρμακα για τη θεραπεία ασθενειών. Οι επιστήμονες είναι φυσικό να είναι πρόθυμοι να δημιουργήσουν νέα ένζυμα. Τα φαντάζονται να κάνουν τα πάντα, από το να απορροφούν τα αέρια του θερμοκηπίου από τον ουρανό μέχρι να αποικοδομούν βλαβερές τοξίνες στο περιβάλλον.

Αυτή η πανάρχαια αναζήτηση νέων ενζύμων μόλις έγινε πολύ πιο εύκολη. Μια ομάδα βιομηχανικών και συνθετικών βιολόγων ανέπτυξε ένα AI framework που μπορεί να σχεδιάσει χιλιάδες νέα ένζυμα, να προβλέψει πώς θα συμπεριφέρονται στον πραγματικό κόσμο και να δοκιμάσει την απόδοσή τους σε πολλαπλές χημικές αντιδράσεις.

«Αναπτύξαμε μια υπολογιστική διαδικασία που μας επιτρέπει να κατασκευάζουμε ένζυμα πολύ πιο γρήγορα, επειδή δεν χρειάζεται να χρησιμοποιούμε ζωντανά κύτταρα για την παραγωγή των ενζύμων, όπως συμβαίνει σήμερα», δήλωσε ο Michael Jewett, καθηγητής βιομηχανικής στο Πανεπιστήμιο του Stanford και κύριος συγγραφέας της νέας μελέτης. «Αντ’ αυτού, χρησιμοποιούμε τη μηχανική μάθηση για να προβλέψουμε εξαιρετικά ενεργά ένζυμα σχεδιαστών που έχουν κατασκευαστεί από μεταλλαγμένες αλληλουχίες DNA που έχουν μοντελοποιηθεί στον υπολογιστή αντί να δημιουργηθούν με το χέρι στο εργαστήριο. Μπορούμε να διεξάγουμε αυτά τα πειράματα σε ημέρες αντί για εβδομάδες ή, όπως συμβαίνει συχνά, μήνες».

Ιστορικά, οι επιστήμονες που εργάζονταν για τη δημιουργία νέων ενζύμων έπρεπε να ξεκινήσουν με ένα ένζυμο που ήταν ήδη γνωστό στη φύση. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας πραγματικά, γενετικά τροποποιημένα κύτταρα στο εργαστήριο, έκαναν επαναληπτικά αλλαγές στα ένζυμα για να τα ωθήσουν να εκτελέσουν την επιθυμητή χημεία που ευελπιστούσαν να επιτύχουν.

Το DNA που απαιτείται για αυτές τις παραλλαγές ενζύμων πρέπει να αγοραστεί από έναν τρίτο προμηθευτή. Στη συνέχεια, το DNA πρέπει να μεταφερθεί χειροκίνητα σε κύτταρα για την παραγωγή των ενζύμων που παρουσιάζουν ενδιαφέρον, τα οποία στη συνέχεια πρέπει να καθαριστούν και να δοκιμαστούν σε μια σειρά χημικών αντιδράσεων. Μερικές φορές, αναφέρει ο Jewett, μπορεί να χρειαστούν χιλιάδες επαναλήψεις – ίσως ακόμη και δεκάδες ή εκατοντάδες χιλιάδες – για να προσπαθήσει κανείς να βρει ένα μόνο ένζυμο που θα μπορούσε να αποδώσει τη χημεία που επιδιώκει να επιτύχει ένας επιστήμονας.

Μπορούμε τώρα να τα κάνουμε όλα αυτά σε έναν υπολογιστή. Αντί να χρειάζεται να εκτελέσουμε 10.000 χημικές αντιδράσεις για να βελτιώσουμε επαναληπτικά τη δραστικότητα του ενζύμου, μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε μοντέλα μηχανικής μάθησης για να προβλέψουμε εξαιρετικά δραστικές παραλλαγές που εξακολουθούν να λειτουργούν εξίσου καλά.

Η επιστήμη της μηχανικής των ενζύμων δεν είναι νέα, αλλά η εφαρμογή της μηχανικής μάθησης στον τομέα αυτό σίγουρα είναι και ο Jewett και οι συνεργάτες του την γνωρίζουν ως «κατευθυνόμενη εξέλιξη». Συντομεύουν τη διαδικασία που η ίδια η φύση έχει περάσει στο πέρασμα των αιώνων, καθώς το DNA μεταλλάσσεται τυχαία και προκύπτουν νέα ένζυμα, μερικές φορές με σημαντικά αποτελέσματα. Τα ένζυμα είναι, τελικά, απλώς πρωτεΐνες που αποτελούνται από μακριές σειρές αμινοξέων. Το DNA κατευθύνει την παραγωγή των αλυσίδων. Αλλάζεις το DNA, αλλάζουν τα ένζυμα.

«Η δομή των πρωτεϊνών – η οποία δημιουργείται από την αλληλουχία αυτών των αμινοξέων στο μόριο – είναι αυτή που οδηγεί στη λειτουργία τους», τονίζει ο Jewett. «Η κατευθυνόμενη εξέλιξη είναι ένα πεδίο δεκαετιών που έχει αναπτύξει την ικανότητα μετάλλαξης αμινοξέων για να αλλάξει η λειτουργία της πρωτεΐνης. Εμείς απλώς επιταχύνουμε τη διαδικασία χρησιμοποιώντας μηχανική μάθηση και υπολογιστές». Ένα βασικό χαρακτηριστικό του AI framework της ομάδας είναι η δυνατότητα σύνθεσης και δοκιμής πρωτεϊνικών ενζύμων σε συστήματα χωρίς κύτταρα, γεγονός που επιταχύνει περαιτέρω τη διαδικασία.

Ως απόδειξη της έννοιας, ο Jewett και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν το νέο τους εργαλείο για να συνθέσουν ένα φαρμακευτικό προϊόν μικρού μορίου με απόδοση 90% – από 10% που ήταν η αρχική απόδοση – και έδειξαν ότι μπορεί να εφαρμοστεί για την παράλληλη κατασκευή πολλαπλών εξειδικευμένων ενζύμων για την παραγωγή οκτώ επιπλέον θεραπευτικών προϊόντων. Τώρα αναζητά έναν φαρμακευτικό συνεργάτη για την περαιτέρω ανάπτυξη του μοντέλου. Γενικότερα, η ομάδα του Jewett ενδιαφέρεται να επεκτείνει τα μοντέλα μηχανικής μάθησης που χρησιμοποιεί για να καθοδηγήσει την κατάλυση ή τη λειτουργία των ενζύμων σε πολλούς διαφορετικούς τύπους χημικών αντιδράσεων. Στην παρούσα εργασία, η ομάδα εξέτασε μόνο τον σχηματισμό αμιδικών δεσμών, μια πανταχού παρούσα χημική αντίδραση που είναι σημαντική σε πολλούς διαφορετικούς τομείς, από τα φαρμακευτικά προϊόντα έως τα τρόφιμα. Υπάρχουν όμως και άλλες ευκαιρίες.

Θα μπορούσαμε να διερευνήσουμε πολλαπλές ευκαιρίες στη βιωσιμότητα και τη βιοοικονομία. Θα μπορούσαμε να αρχίσουμε να σκεφτόμαστε κατηγορίες μορίων που αποικοδομούν τοξίνες από το περιβάλλον, ενισχύουν τη βιοδιαθεσιμότητα τροφίμων πλούσιων σε πρωτεΐνες ή άλλες που παίρνουν υπάρχουσες διαδικασίες που απαιτούν υψηλές πιέσεις, δαπανηρά συστατικά ή τοξικές αντιδράσεις και τις κάνουν ταχύτερες, ασφαλέστερες και λιγότερο δαπανηρές

Το έργο του Jewett και των συνεργατών του δεν ήταν χωρίς εμπόδια, κυρίως λόγω έλλειψης δεδομένων. «Τα λειτουργικά δεδομένα υψηλής ποιότητας και ποσότητας παραμένουν μια πρόκληση. Όλοι γνωρίζουμε ότι η τεχνητή νοημοσύνη χρειάζεται πολλά δεδομένα και σε αυτό το σημείο δεν υπάρχουν».

Σε αυτή τη μελέτη, ο Jewett ήταν τελικά σε θέση να αξιολογήσει περίπου 3.000 μεταλλάξεις ενζύμων σε περίπου 1.000 προϊόντα και περίπου 10.000 χημικές αντιδράσεις, αλλά οι ανάγκες του σε δεδομένα είναι τάξεις μεγέθους μεγαλύτερες.

«Αν ήθελα να μεταλλάξω ένα ένζυμο για να δοκιμάσω δεκάδες χιλιάδες παραλλαγές», είπε ο Jewett, παρέχοντας ένα συγκεκριμένο παράδειγμα για την κλίμακα. «Μπορεί να βρω εργασίες εκεί έξω, αλλά μπορεί να αναφέρουν δεδομένα μεταλλάξεων για δέκα παραλλαγές. Όχι για εκατοντάδες. Όχι χιλιάδες. Όχι δεκάδες χιλιάδες αντιδράσεις, αλλά δέκα. Επομένως, έχουμε δρόμο να διανύσουμε στο μέτωπο των δεδομένων, αλλά θα τα καταφέρουμε. Αυτό είναι το πρώτο βήμα».

[via]