Νέα γονιδιακή θεραπεία επιβραδύνει για πρώτη φορά τη νόσο Huntington

Για πρώτη φορά, μια γονιδιακή θεραπεία σε κλινικές δοκιμές δείχνει να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου Huntington, μιας σπάνιας κληρονομικής διαταραχής που καταστρέφει σταδιακά τα εγκεφαλικά κύτταρα. Μέχρι σήμερα, όλες οι εγκεκριμένες θεραπείες περιορίζονταν στη διαχείριση των συμπτωμάτων, χωρίς να αγγίζουν τους μηχανισμούς που προκαλούν την ασθένεια.

Η Huntington εκδηλώνεται συνήθως σε άτομα γύρω στα 30 ή 40 έτη και προοδευτικά καταστρέφει νευρώνες που σχετίζονται με τη διάθεση, τη γνωστική λειτουργία και τον έλεγχο των κινήσεων. Οι ασθενείς βιώνουν κατάθλιψη, ψευδαισθήσεις και δυσκολία στον συντονισμό, ενώ το προσδόκιμο ζωής μετά την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων κυμαίνεται μόλις από 10 έως 25 χρόνια.

Τώρα, τα αποτελέσματα μιας δοκιμής που ανακοινώθηκαν στις 24 Σεπτεμβρίου αποκαλύπτουν ότι η θεραπεία AMT-130, η οποία αναπτύχθηκε από την εταιρεία uniQure, κατάφερε να επιβραδύνει την πορεία της νόσου. Η Dr. Sarah Tabrizi, επιστημονική σύμβουλος της μελέτης και διευθύντρια του UCL Huntington’s Disease Centre, χαρακτήρισε τα ευρήματα «τα πιο πειστικά μέχρι σήμερα» και τόνισε ότι για τους ασθενείς η θεραπεία θα μπορούσε να διατηρήσει την καθημερινή λειτουργικότητα, να παρατείνει τον χρόνο εργασίας και να καθυστερήσει ουσιαστικά την εξέλιξη της νόσου.

Η αιτία της Huntington βρίσκεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου HTT, που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη huntingtin. Αν και η λειτουργία της πρωτεΐνης δεν είναι πλήρως κατανοητή, θεωρείται ότι συμμετέχει στην επιδιόρθωση του DNA και στη μεταφορά υλικών μέσα στο κύτταρο. Το πρόβλημα προκύπτει όταν μια συγκεκριμένη ακολουθία DNA — τα γράμματα CAG — επαναλαμβάνεται υπερβολικά πολλές φορές. Αντί για τις φυσιολογικές 10–35 επαναλήψεις, οι ασθενείς με Huntington έχουν 36 έως και πάνω από 120. Το αποτέλεσμα είναι η παραγωγή μιας υπερβολικά μεγάλης πρωτεΐνης που διασπάται σε τοξικά θραύσματα, τα οποία συσσωρεύονται στα εγκεφαλικά κύτταρα προκαλώντας δυσλειτουργία και θάνατο.

Η θεραπεία AMT-130 στοχεύει στο να «σιγήσει» το γονίδιο HTT, μειώνοντας δραστικά την παραγωγή της ελαττωματικής πρωτεΐνης. Για να το πετύχει, εισάγει στα κύτταρα ένα νέο γονίδιο που δίνει οδηγίες για την παραγωγή microRNA, ενός μορίου που παρεμβαίνει στη διαδικασία μετατροπής του DNA σε πρωτεΐνη. Το microRNA «κολλάει» πάνω στο αγγελιαφόρο RNA (mRNA) και το αδρανοποιεί, περιορίζοντας έτσι την παραγωγή της huntingtin.

Η χορήγηση της θεραπείας γίνεται με τη βοήθεια ενός αβλαβούς ιού, ο οποίος λειτουργεί σαν «όχημα μεταφοράς» του microRNA. Επειδή η θεραπεία πρέπει να φτάσει σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου που επηρεάζονται έντονα από τη νόσο, απαιτείται μια πολύπλοκη χειρουργική διαδικασία. Οι γιατροί χρησιμοποιούν μαγνητική τομογραφία για να κατευθύνουν λεπτούς καθετήρες στους κατάλληλους ιστούς. Το πλεονέκτημα είναι ότι η θεραπεία δίνεται σε μία μόνο δόση, άρα χρειάζεται μία επέμβαση.

Στη δοκιμή συμμετείχαν 29 ασθενείς: 17 έλαβαν υψηλή δόση και 12 χαμηλή. Τα αποτελέσματα παρακολουθήθηκαν για τρία χρόνια και συγκρίθηκαν με στοιχεία από τη μελέτη Enroll-HD, όπου ασθενείς με Huntington ακολουθούν μόνο την τυπική φροντίδα.

Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά. Στο τέλος της τριετίας, όσοι έλαβαν υψηλή δόση εμφάνισαν 75% πιο αργή εξέλιξη της νόσου σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Παράλληλα, παρατηρήθηκε μείωση στα επίπεδα της πρωτεΐνης NfL, ενός δείκτη που αυξάνεται όταν οι νευρώνες υφίστανται βλάβες. Υπό κανονικές συνθήκες, τα επίπεδα αυτά αυξάνονται κατά 20–30% σε τρία χρόνια, όμως στους ασθενείς με υψηλή δόση κατέγραψαν μείωση.

Η θεραπεία θεωρήθηκε γενικά ασφαλής, με τις συχνότερες παρενέργειες να σχετίζονται με την ίδια τη διαδικασία χορήγησης και να υποχωρούν γρήγορα. Ο Dr. Ed Wild, κύριος ερευνητής στο UCL Huntington’s Disease Centre, σημείωσε ότι οι ασθενείς του εμφανίζουν σταθερότητα «που δεν έχει ξαναδεί» στη νόσο. Μάλιστα, ένας συμμετέχων που είχε αποσυρθεί από την εργασία του λόγω της Huntington κατάφερε να επιστρέψει στη δουλειά του.

Πίσω όμως από τα στατιστικά και τα γραφήματα κρύβεται μια ανθρώπινη διάσταση. Ο Wild τόνισε ότι κάθε ασθενής που δέχτηκε να υποβληθεί σε μια δύσκολη νευροχειρουργική επέμβαση για να λάβει αυτή την πειραματική θεραπεία, επέδειξε εξαιρετικό θάρρος με στόχο όχι μόνο το προσωπικό όφελος αλλά και την πρόοδο της επιστήμης.

Η uniQure και το UCL ανακοίνωσαν ότι σχεδιάζουν να καταθέσουν αίτηση έγκρισης στην αμερικανική FDA στις αρχές του επόμενου έτους, ενώ θα ακολουθήσουν αιτήσεις και στην Ευρώπη. Η θεραπεία AMT-130 έχει ήδη λάβει χαρακτηρισμούς Breakthrough Therapy και Regenerative Medicine Advanced Therapy από την FDA, ενδείξεις ότι οι ρυθμιστικές αρχές βλέπουν σε αυτή μια πολλά υποσχόμενη λύση για μια ανίατη μέχρι σήμερα ασθένεια.

[via]