Ο υπερυπολογιστής που αποκαλύπτει τα μυστικά της επισκευής του DNA

Μια ομάδα επιστημόνων από το Πολιτειακό Πανεπιστήμιο της Τζόρτζια χρησιμοποίησε τον υπερυπολογιστή Summit για να μελετήσει έναν περίπλοκο μοριακό μηχανισμό που ονομάζεται επιδιορθωτής εκτομής νουκλεοτιδίων (NER), αποκαλύπτοντας πώς το σώμα μας επιδιορθώνει τις κατεστραμμένες αλυσίδες DNA. 

Ο Summit, ένας υπερυπολογιστής ικανός να εκτελεί 200.000 τρισεκατομμύρια υπολογισμούς ανά δευτερόλεπτο (200 petaflops), επέτρεψε στους ερευνητές να δημιουργήσουν ένα υπολογιστικό μοντέλο ενός κρίσιμου συστατικού της διαδικασίας NER: το σύμπλεγμα προ-εγχάραξης (PInC), το οποίο παίζει θεμελιώδη ρόλο στη ρύθμιση των διαδικασιών επιδιόρθωσης του DNA στα προχωρημένα στάδια.

«Μας ενδιαφέρει πώς τα κύτταρα επιδιορθώνουν το γενετικό τους υλικό», εξήγησε ο Ivaylo Ivanov, καθηγητής χημείας στο Πολιτειακό Πανεπιστήμιο της Georgia και επικεφαλής ερευνητής της μελέτης. «Ο NER είναι ένα ευέλικτο μονοπάτι που επιδιορθώνει διαφορετικούς τύπους βλαβών στο DNA χρησιμοποιώντας μια διαδικασία τριών βημάτων που βασίζεται σε λεπτότατα ισορροπημένους μοριακούς μηχανισμούς. Δυστυχώς, μπορούν να αναπτυχθούν επιβλαβείς μεταλλάξεις που παρεμβαίνουν σε αυτές τις μηχανές και προκαλούν σοβαρές ανθρώπινες ασθένειες». Οι ερευνητές αποκάλυψαν ότι ο NER αναπτύσσεται σε τρεις διακριτές φάσεις:

• Αναγνώριση: Η πρωτεΐνη XPC (xeroderma pigmentosum group C) ενεργεί ως πρώτος ανταποκριτής που εντοπίζει την κατεστραμμένη περιοχή του DNA και στη συνέχεια στρίβει τη διπλή έλικα για να καταστήσει τη βλάβη προσβάσιμη.
• Επαλήθευση: Η XPC ανακαλεί άλλες πρωτεΐνες επιδιόρθωσης για να βοηθήσει στην έναρξη της σάρωσης της βλάβης.
• Επιδιόρθωση: Διάφορες ομάδες πρωτεϊνών εκτελούν συγκεκριμένες λειτουργίες για την ολοκλήρωση της διαδικασίας επιδιόρθωσης.

Κάθε στάδιο απαιτεί διαφορετικές ομάδες πρωτεϊνών που εκτελούν συγκεκριμένες λειτουργίες, όπως ακριβώς μια ιατρική ομάδα έχει διάφορους ειδικούς που χρειάζονται για να αντιμετωπίσουν τραυματισμένους ασθενείς στα επείγοντα περιστατικά. Με αυτόν τον τρόπο, το μηχάνημα NER μπορεί να προσαρμόζεται και να αλλάζει το σχήμα του ανάλογα με την εργασία που πρέπει να εκτελεστεί.

Η αποκωδικοποίηση της περίπλοκης αλληλουχίας των γεγονότων του NER και του ρόλου του PInC στην οδό αυτή θα μπορούσε να παρέχει πληροφορίες-κλειδιά για την ανάπτυξη νέων θεραπειών και την πρόληψη καταστάσεων που οδηγούν σε πρόωρη γήρανση και ορισμένους τύπους καρκίνου.

Οι προσομοιώσεις αποκάλυψαν ότι οι μεταλλάξεις των XPF και XPG μπορούν να οδηγήσουν σε σοβαρές ανθρώπινες γενετικές διαταραχές, όπως:

• Xeroderma pigmentosum: μια κατάσταση που καθιστά τους ανθρώπους πιο επιρρεπείς στον καρκίνο του δέρματος
• Σύνδρομο Cockayne: το οποίο μπορεί να επηρεάσει την ανθρώπινη ανάπτυξη και εξέλιξη, να οδηγήσει σε προβλήματα ακοής και όρασης και να επιταχύνει τη διαδικασία γήρανσης

Οι προσομοιώσεις μας επιτρέπουν να εστιάσουμε σε αυτές τις σημαντικές περιοχές, επειδή οι μεταλλάξεις που παρεμβαίνουν στη λειτουργία του συμπλόκου NER συχνά εμφανίζονται στις διεπαφές της κοινότητας, οι οποίες είναι οι πιο δυναμικές περιοχές της μηχανής. Τώρα έχουμε πολύ καλύτερη κατανόηση του πώς και πού εμφανίζονται αυτές οι διαταραχές.

Οι περισσότερες από τις προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής πραγματοποιήθηκαν στο Summit. Ωστόσο, μετά από 6 χρόνια δραστηριότητας, το Summit παροπλίστηκε στα τέλη του 2024. Κοιτάζοντας μπροστά, ο Ivanov και η ομάδα του σχεδιάζουν να χρησιμοποιήσουν τον διάδοχο του Summit, τον Frontier, τον υπερυπολογιστή της κλάσης exascale που έκανε το ντεμπούτο του ως ο ισχυρότερος υπερυπολογιστής στον κόσμο όταν τέθηκε σε λειτουργία το 2022.

Η εργασία τους στον Frontier θα περιλαμβάνει την εξέταση της επιδιόρθωσης νουκλεοτιδικής αποκοπής που συνδέεται με τη μεταγραφή (TC-NER), μια διαδικασία επιδιόρθωσης του DNA που διορθώνει βλάβες σε ενεργά μεταγραφόμενα γονίδια για να διασφαλίσει ότι οι απαραίτητες πρωτεΐνες μπορούν να συνεχίσουν να παράγονται.

[via]