Η αποτελεσματική στοχευμένη θεραπεία της πολλαπλής σκλήρυνσης κατά πλάκας (MS), ακόμη και η αποκατάσταση των κατεστραμμένων νεύρων που προκαλούνται από τη νόσο, θα μπορούσε σύντομα να είναι εφικτή, χάρη σε μια ακόμη σημαντική ανακάλυψη στον τομέα της έρευνας φαρμάκων μικρών μορίων.
Οι ερευνητές με επικεφαλής μια ομάδα του Κέντρου Εθισμού και Ψυχικής Υγείας (CAMH) του Καναδά έχουν επικεντρώσει τις εργασίες τους σε ένα μοριακό φάρμακο που στοχεύει στον υποδοχέα γλουταμικού AMPA και τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν πολλά υποσχόμενα για τη νέα προσέγγισή του στη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας.
Δουλεύοντας με τρεις νεοσυντιθέμενες ενώσεις, ξεχώρισε μία – τώρα γνωστή ως ZCAN262 – η οποία μείωσε τα συμπτώματα που μοιάζουν με τη σκλήρυνση κατά πλάκας και έδειξε υποσχέσεις για την αποκατάσταση της μυελίνης σε δύο διαφορετικά ζωικά μοντέλα.
«Η ένωση μας είχε εκπληκτική επίδραση στη διάσωση της μυελίνης και της κινητικής λειτουργίας στα εργαστηριακά μοντέλα και ελπίζω ότι αυτές οι επιδράσεις θα μεταφραστούν και στην κλινική δοκιμή, ώστε να προστεθούν στις τρέχουσες θεραπείες και να δώσουν νέες ελπίδες στους ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας», δήλωσε ο Fang Liu, ο οποίος ερευνά τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας για περισσότερο από μια δεκαετία.
Η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι μια εκφυλιστική νευρολογική νόσος που πλήττει περισσότερα από τρία εκατομμύρια άτομα και έχει μια ευρεία γκάμα ολοένα και πιο εξουθενωτικών συμπτωμάτων, όπως έκπτωση του συντονισμού και της νοημοσύνης, μυϊκή αδυναμία, ακράτεια, κατάθλιψη και παράλυση.
Ο βασικός μηχανισμός της νόσου είναι η διάβρωση της προστατευτικής μυελίνης που περιβάλλει τα νεύρα στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Επί του παρόντος, τα φάρμακα στοχεύουν στο ανοσοποιητικό σύστημα για την καταπολέμηση της φλεγμονής που θεωρείται ότι είναι το έναυσμα πίσω από την αποδόμηση της μυελίνης.
Η σκλήρυνση κατά πλάκας θεωρείται παραδοσιακά μια αυτοάνοση διαταραχή στην οποία τα CD4+ T κύτταρα στοχεύουν τη μυελίνη, οδηγώντας σε φλεγμονή που προκαλεί απομυελίνωση και αλλοιώσεις της λευκής ουσίας σε όλο το νευρικό σύστημα. Με την αυτοανοσία ως την υποτιθέμενη παθοφυσιολογία της σκλήρυνσης κατά πλάκας, η ανάπτυξη θεραπειών για τη σκλήρυνση κατά πλάκας επικεντρώθηκε στην τροποποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος.
Μια άλλη προσέγγιση, όπως υποστηρίζουν, είναι να θεωρηθεί ότι η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι πρωτίστως μια νευροεκφυλιστική διαταραχή και ότι ο θάνατος των νευρώνων απελευθερώνει μυελίνη, πυροδοτώντας μια δευτερογενή αυτοάνοση αντίδραση. Με αυτό το σκεπτικό, ο Liu και η ομάδα του βασίστηκαν σε προηγούμενες έρευνες και εντόπισαν μια μικρή μοριακή ένωση που αποδείχθηκε αποτελεσματική στην καταπολέμηση της σκλήρυνσης κατά πλάκας σε δύο διαφορετικά ζωικά μοντέλα.
Η ομάδα μας διαπίστωσε προηγουμένως ότι οι πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν την υπομονάδα GluA2 των υποδοχέων AMPA εμπλέκονται στη ρύθμιση του εξιτοτοξικού κυτταρικού θανάτου και η διακοπή αυτών των αλληλεπιδράσεων μείωσε τα νευρολογικά ελλείμματα, την απομυελίνωση και τη βλάβη των αξόνων σε ποντίκια με ΕΑΕ. Είναι σαφές ότι τα στοιχεία υποδεικνύουν τους ιοντοτροπικούς υποδοχείς γλουταμικού ως στόχο για τη νευροπροστασία στη σκλήρυνση κατά πλάκας.
Ενώ η αναστολή των γλουταμινικών υποδοχέων AMPA και NMDA μπόρεσε να αποκαταστήσει τα νευρολογικά ελλείμματα σε ένα μοντέλο τρωκτικού, στο παρελθόν είχε επίσης σοβαρές παρενέργειες. Αυτή η νέα ένωση έδειξε ότι μπορεί να στοχεύσει σε περιοχές που ρυθμίζουν τη λειτουργία των AMPA, παρέχοντας νευροπροστασία χωρίς να επηρεάζει διαφορετικά το κεντρικό νευρικό σύστημα.
«Σε όλα μου τα χρόνια ως φαρμακευτικός χημικός, δεν έχω δει ποτέ ένα πιο ελπιδοφόρο σημείο εκκίνησης για ένα σχέδιο ανάπτυξης φαρμάκου», δήλωσε ο Dr. Iain Greig, από το Πανεπιστήμιο του Aberdeen, ο οποίος εργάζεται τώρα με την ανακάλυψη του Liu για την ανάπτυξη ενός φαρμάκου που μπορεί να οδηγηθεί σε δοκιμές σε ανθρώπους. «Ανυπομονώ να συνεχίσω να το οδηγώ προς την κλινική».
Στη συνέχεια, θα πραγματοποιηθεί περισσότερη προκλινική έρευνα, συμπεριλαμβανομένης μιας ενδελεχούς διερεύνησης της ασφάλειας και της σταθερότητας. Ωστόσο, έχουν κατατεθεί διπλώματα ευρεσιτεχνίας για τις μελέτες και η ομάδα αναμένει να είναι σε θέση να μεταφέρει το έργο της σε δοκιμές σε ανθρώπους μέσα στα επόμενα χρόνια.
Ο κύριος υποψήφιος έχει ισχυρά αποτελέσματα στην αποκατάσταση της νευρολογικής λειτουργίας και της μυελίνωσης, ενώ μειώνει την ανοσολογική απόκριση σε μοντέλα πειραματικής αυτοάνοσης εγκεφαλίτιδας και σκλήρυνσης κατά πλάκας με κυπριζόνη σε ποντίκια, χωρίς να επηρεάζει τη βασική νευροδιαβίβαση ή τη μάθηση και τη μνήμη.
Παράλληλα, η πρώτη προσαρμοστική κλινική δοκιμή σε Αυστραλούς με προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας θα ξεκινήσει τον Ιανουάριο, με τη δοκιμή πολλαπλών φαρμάκων να αποσκοπεί στην αναστροφή της νευρολογικής βλάβης που προκαλείται από αυτή τη μορφή της νόσου. Περίπου το 40% των πασχόντων από σκλήρυνση κατά πλάκας ζουν με αυτή την πολύπλοκη προοδευτική μορφή που χαρακτηρίζεται από αδυσώπητη, συνεχιζόμενη νευροεκφύλιση.
«Ευελπιστούμε ότι αυτό θα οδηγήσει σε θετικά αποτελέσματα της δοκιμής που θα μπορούν εύκολα να μεταφερθούν στην πράξη, παρέχοντας νέες ελπίδες για βελτιωμένη φροντίδα των ατόμων με προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας στην Αυστραλία και πέραν αυτής», δήλωσε η Dr. Julia Morahan, επικεφαλής της έρευνας της MS Australia.
[via]
